Studi sulla real life dimostrano con sempre maggior evidenza come cicli ripetuti di iniezioni intra-articolari di acido ialuronico (AI) comportino un notevole miglioramento del sintomo dolore nonché della funzionalità articolare e del consumo di analgesici che può perdurare fino a 12 mesi dopo l’ultimo ciclo infiltrativo. Alcuni studi hanno inoltre messo in evidenza un ritardo di almeno 2 anni per gli interventi di sostituzione protesica del ginocchio (TKR).
Un recente studio condotto negli USA basato sui dati provenienti dal registro clinico-amministrativo Optum Clinformatics raccolti dal 2006 fino alla fine del secondo trimestre del 2016 ha valutato, su una coorte di oltre 4.000.000 pazienti, l’efficacia della viscosupplementazione non solo sulla riduzione dei sintomi ma anche su un “hard outcome” molto più rilevante quale in questo caso il ritardo di protesizzazione (1).Tale studio ci permette inoltre di sottolineare come la viscosupplementazionesia un trattamento ciclico che deve essere ripetuto periodicamente ed infatti sono proprio i pazienti che eseguono un maggior numero di cicli di infiltrazioni, coloro i quali presentano un maggiore ritardo nella protesizzazione.
Nel 2009 Turajane T pubblicava i dati di uno studio clinico prospettico condotto su 183 pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di infiltrazioni intra-articolari settimanali di AI (Hyalgan)(2). I pazienti che avevano risposto positivamente al trattamento venivano invitati a ripetere il ciclo di infiltrazioni ogni 6-12 mesi in base ai loro sintomi. I pazienti sono stati poi classificati in tre gruppi secondo il sistema di classificazione radiologica Ahlback. 46 pazienti erano nel gruppo 1 (Ahlback grado I-II), 70 pazienti nel gruppo 2 (Ahlback grado III-IV) e 67 pazienti nel gruppo 3 (Ahlback grado V). L’incidenza di intervento di protesi al ginocchio era del 28,4% con un tempo medio di TKR di 15,4 mesi (0,7-51,7 mesi). Per i pazienti che non erano stati sottoposti a sostituzione protesica durante il periodo di studio (80.4%, 64.3% e 73.1% per il gruppo 1, 2 e 3 rispettivamente), il loro follow-up medio era stato di 45.6 mesi. Il tempo medio di sopravvivenza era di 42.1 mesi.
Waddell ha valutato il ritardo di protesizzazionein due diversi studi in una popolazione di pazienti trattati con Hylan G20. Nel primo studio (3) l’incidenza di interventi di artroprotesi alle ginocchiatrattate con Hylan G-F 20 (1.187 ginocchia, 863 pazienti) era del 19% (n = 225 ginocchia) e il tempo mediano di TKR in questi pazienti era di 638 giorni (1.8 anni). Per i pazienti non sottoposti a intervento di artroprotesi durante il tempo di osservazione, il tempo mediano del trattamento con Hylan G-F 20 e del follow-up era di 810 giorni (2.2 anni). Un totale di 1978 cicli di Hylan GF 20 sono stati effettuati in 1187 ginocchia. L’analisi di sopravvivenza ha mostrato che il 75% delle ginocchia non era stato sottoposto a TKR per un tempo di 1370 giorni (3.8 anni). L’analisi della sopravvivenza e la regressione logistica hanno indicato che tra età, sesso, etnia, BMI e presenza di versamento articolare, solo l’età ha significativamente influenzato il tempo di TKR. Successivamente lo stesso autore ha esaminato retrospettivamente i dati prospettici sull’incidenza e il tempo di sostituzione protesica di ginocchio in pazienti con osteoartrosi di grado IV sempre trattati con Hylan GF 20 dal 1997 al 2010 (per un totale di 1863 ginocchia) e un sottogruppo di pazienti trattati dal 1997 al 2003 (1187 ginocchia) per determinare l’influenza di Hylan GF 20 sul ritardo di protesizzazione(4). In entrambe le coorti, il 25-28% delle ginocchia è andato incontro a sostituzione protesica, con una media tra 2.8 e 3.1 anni di intervallo tra la viscosupplementazione e la chirurgia. L’analisi di sopravvivenza ha mostrato come l’intervento di artroprotesisubiva un ritardo maggiore di 7 anni nel 75% dei 1863 pazienti con osteoartrosi di IV grado.
Oltre a studi clinici diletteratura, numerosi studi sono stati pubblicati con dati provenienti da database amministrativi. Sebbene tali studi non ci permettano di fare correlazioni cliniche sui fattori predittivi di risposta,evidenziano come pazienti trattati con AI e soprattutto quelli che hanno eseguito trattamenti ciclici, sono quelli che presentano maggiore ritardo di protesizzazione. Specificatamente nel 2015 Altman (5) ha valutato retrospettivamente i record in un database di 79 milioni di pazienti, per identificare tutti i pazienti con osteoartrosi del ginocchio sottoposti a intervento di protesizzazione durante un periodo di 6 anni. E’ stato valutato il tempo fino alla protesizzazione in funzione del numero di iniezioni di AI. Il database comprendeva 182.022 pazienti con osteartrosi del ginocchio sottoposti aTKR; 50,349 (27.7%) di questi pazienti sono stati classificati come utilizzatori di AI e hanno subito almeno un 1 ciclo prima dell’intervento, mentre 131.673 pazienti (72.3%) non erano mai stati trattati con viscosupplementazione. I risultati di questo studio hanno mostrato come, a parità di età, genere ecomorbilità, il rischio di TKR diminuisce in funzione del numero di cicli di infiltrazioni con AI. La metà dei pazienti non utilizzatori di AI è stata sottoposta a TKR 114 giorni dopo la diagnosi di gonartrosi, mentre la metà dei pazienti trattati con AI è stata sottoposta a TKR 484 giorni dopo la diagnosi (χ2 = 19,769; p <0,0001). I pazienti che hanno ricevuto più di 5 cicli di AI hanno ritardato la protesizzazione di 3.6 anni (p <0,0001). Nel 2016 lo stesso autore ha valutato l’associazione tra iniezioni di AI e interventi di artroprotesi in 22555 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni sottoposti a TKR tra il 1 ° gennaio 2006 e il 31 dicembre 2011 identificati dal database commerciale di MarketScan negli USA (6). Tutti i pazienti avevano un periodo di 6 anni o più di presenza nel registro prima dell’intervento chirurgico. 14132 risultarono non trattati con AI e 8423 invece erano quelli trattati. La mediana del tempo previo all’intervento è stata di 326 giorni per il gruppo non trattato e di 908 giorni per il gruppo sottoposto a viscosupplementazione, ovvero una differenza di circa 1.6 anni.
Certamente sono necessari ulteriori studi per comprendere i fattori predittivi di risposta, la diversità di risposta ai diversi prodotti di AI e quale sia la dose e la ciclicità necessaria in relazione allo stadio radiologico e clinico della malattia.
Tuttavia questi dati provenienti sia da studi clinici che da database amministrativi, suggeriscono che la viscosupplemetazione in pazienti con osteartrosidel ginocchio è associata in maniera dose-dipendente ad un ritardo nel tempo di ricorso a TKR. I pazienti, la comunità medicoscientifica e i decisori pubblici e delle assicurazione private dovrebbero essere consapevoli di questi risultati che comportano implicazioni sia cliniche che economiche nella gestione complessiva dell’osteoartrosi, considerando l’incremento quasi “epidemico” della gonartrosi nelle popolazioni occidentali oltre alla crescita dei costi chirurgici.

BIBLIOGRAFIA

1)    Ong KL, Runa M, Lau E, Altman R. Is Intra-Articular Injection of SynviscAssociated with a Delay to Knee Arthroplasty in Patients with Knee Osteoarthritis? Cartilage. 2018
2)    Turajane T, Amphansap T, Labpiboonpong V, Maungsiri S.J. Total knee replacementfollowingrepeatedcycles of intra-articular sodiumhyaluronate (500-730 Kda) in failed conservative treatment of knee osteoarthritis: a 54-month follow-up. MedAssoc Thai. 2009 Dec;92 Suppl6:S63-8.
3)    Waddell DD, Joseph B. Delayed Total Knee Replacement with Hylan G-F 20. J Knee Surg. 2016 Feb;29(2):159-68. doi: 10.1055/s-0034-1395281. Epub 2014 Oct 28.
4)    Waddell DD, Joseph B. Delayed Total Knee Replacement with Hylan G-F 20. J Knee Surg. 2016 Feb;29(2):159-68. doi: 10.1055/s-0034-1395281. Epub 2014 Oct 28.
5)    Altman R, Lim S, Steen RG, Dasa V. Hyaluronic Acid Injections Are Associated with Delay of Total Knee ReplacementSurgery in Patients with Knee Osteoarthritis: Evidence from a Large U.S. HealthClaims Database. PLoSOne. 2015 Dec 22;10(12):e0145776. doi: 10.1371/journal.pone.0145776. eCollection 2015.
6)    Altman R, Fredericson M, Bhattacharyya SK, Bisson B, Abbott T4, Yadalam S, Kim M. Associationbetween Hyaluronic Acid Injections and Time-to-Total Knee ReplacementSurgery. J Knee Surg. 2016 Oct;29(7):564-570. Epub 2015 Dec 7.

Prof. Alberto Migliore